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2022年3月22日，業內期盼已久的《人類遺傳資源管理條例實施細則（征求意見稿）》（“《人遺細則草案》”）終于面世。《人遺細則草案》總結、梳理和細化了自2019年《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》（“《人遺條例》”）實施以來的一些監管和操作實踐，同時也對業界廣泛關心的外方身份認定、臨床試驗備案問題、國際合作項目變更問題、信息對外提供安全審查等問題進行了回應。本文選取了這段時期業內對《人遺細則草案》比較關心的九個問題進行了簡要闡述。

問題一：目前外方單位身份如何認定？ 

根據《人遺條例》，外方單位是指“外國組織及外國組織、個人設立或者實際控制的機構”，但目前尚未出臺官方文件對如何認定外方單位，特別是何謂“實際控制”予以進一步解釋。實踐中，公司進行股權穿透后含有多少外資成分會被認定為外方單位，以及VIE架構中的內資公司是否會被認定為外方單位一直是企業的關注重點。 

《人遺細則草案》將外方單位的定義調整為“境外組織及境外組織、個人設立或者實際控制的機構”。此外，《人遺細則草案》對外方單位定義中的“實際控制”進行了進一步解釋，明確“實際控制”包括如下情形：

a. 境外組織、個人持有或者間接持有機構百分之五十以上的股份、股權、表決權、財產份額或者其他類似權益；

b. 境外組織、個人持有或者間接持有機構的股份、股權、表決權、財產份額或者其他類似權益雖然未達到百分之五十，但其所享有的決策機構表決權或其他權益足以對該機構的決議或對該機構的決策、內部管理產生重大影響；

c. 境外組織、個人通過協議或者其他安排，足以對機構的決策、經營管理等重大事項施加重大影響；

d. 科技部認定的其他情形。

VIE實體將被視為外方單位。《人遺細則草案》明確境外組織、個人通過協議或者其他安排，足以對機構的決策、經營管理等重大事項施加重大影響的情況屬于境外組織、個人實際控制。監管部門認為VIE架構下的VIE實體屬于外方單位的態度得到進一步明確。根據我們的經驗，在過往實踐中，人類遺傳資源管理辦公室（“遺傳辦”）也會傾向將VIE實體認定為外方單位。

利好外資僅持有少數股權，且對公司決策無重大影響的企業。根據《人遺細則草案》的標準，外方單位的認定尺度有所放寬，對于境內設立的公司，在外資股東持股比例低于50%且不足以對公司的決議、決策、內部管理產生重大影響的情況下，該類公司有可能回歸“中方單位”的地位。

當然，如何認定“對公司的決議、決策、內部管理產生重大影響”又將是另外一個重大話題，比如是否以實際支配上市公司股份表決權超過30%或超過50%作為認定標準，一些特殊權利，比如董事委派權，董事會成員任免權，特定事項的否決權是否會被認定為足以對機構的決策、內部管理、經營管理施加重大影響，還存在很多探討和解釋的空間。

問題二：人類遺傳資源信息范圍是否有變化？

根據《人遺條例》，人類遺傳資源信息是指利用人類遺傳資源材料產生的數據等信息資料。實踐中，從人類遺傳資源材料衍生的數據均有可能落入人類遺傳資源信息范圍，比如遺傳辦在其服務指南中列舉的人類遺傳資源信息類型包括臨床數據、影像數據、生物標志物數據、基因數據、蛋白質數據和代謝數據。實踐中企業對哪些研究數據應歸為人類遺傳資源信息常常舉棋不定，一直是企業開展合規工作的痛點和難點。

值得注意的是，《人遺細則草案》將人類遺傳資源信息定義為利用人類遺傳資源材料產生的人類基因、基因組數據等信息資料，同時，《人遺細則草案》將信息對外提供或者開放使用備案的內容進一步明確為：

a. 對外提供或者開放使用我國人類遺傳資源基因、基因組信息的目的、用途；

b. 向外方單位提供或者開放使用的人類遺傳資源基因、基因組信息；

c. 信息接收單位信息；

d. 對我國人類遺傳資源保護可能造成潛在風險的評估。

《人遺細則草案》的上述規定似乎釋放了一個信號，即人類遺傳資源信息未來監管重點在基因數據上。關于人類遺傳資源信息范圍是否僅局限于人類基因、基因組數據，或者仍然遵循《人遺條例》和服務指南的界定范圍，還是視情況有所區分，還值得我們繼續關注和探討。

問題三：什么情況下需要進行信息對外提供的安全審查？

《人遺條例》提到將人類遺傳資源信息向外方單位提供或者開放使用可能影響我國公眾健康、國家安全和社會公共利益的，應當通過科技部組織的安全審查。對于什么情況下觸發安全審查以及如何進行安全審查，一直是業內關心和想了解的問題。

《人遺細則草案》首次明確了對外提供或者開放使用人類遺傳資源信息可能觸發安全審查的情形，即：

a. 重要遺傳家系的人類遺傳資源信息；

b. 特定地區的人類遺傳資源信息；

c. 500人以上人群的外顯子組測序、基因組測序信息資源；或

d. 可能影響我國公眾健康、國家安全和社會公共利益的其他信息。

上述安全審查如何與《網絡數據安全管理條例（征求意見稿）》以及《數據出境安全評估辦法（征求意見稿）》下的重要數據出境安全評估和審查制度銜接，將是我們接下來關注的重點。

問題四：臨床研究項目是否僅需備案即可？

目前外方單位在中國開展涉及中國人類遺傳資源的國際合作科學研究項目主要分為許可類和備案類兩種情況。目前實踐中許可類還是大多數國際合作科學研究項目的申報通道，僅在滿足下列特定條件時才能適用國際合作臨床試驗備案程序：

a. 屬于為藥品和醫療器械上市目的的注冊性臨床試驗；

b. 不涉及人類遺傳資源材料出境的；以及

c. 所涉及的人類遺傳資源僅在臨床機構內采集、檢測、分析和剩余樣本處理等；或所涉及的人類遺傳資源在臨床機構內采集，由臨床機構委托的單位進行檢測、分析和剩余樣本處理。

《人遺細則草案》放寬了前述適用條件，即不要求所涉及的人類遺傳資源在臨床機構內進行檢測、分析和剩余樣本處理，或者由臨床機構委托的單位進行檢測、分析和剩余樣本處理。 《人遺細則草案》僅要求，所涉及的人類遺傳資源在臨床機構內采集的情況下，相關人類遺傳資源可由臨床試驗方案指定的境內單位進行檢測、分析和剩余樣本處理。

前述調整擴大了可適用國際合作臨床試驗備案的范圍，使得更多注冊性臨床試驗可適用簡化備案程序，這對業內的眾多注冊性臨床試驗而言，特別是多中心臨床試驗而言是一項重大利好。值得注意的是，根據《人遺細則草案》，為獲得相關藥品和醫療器械在我國上市許可的臨床研究中如涉及探索性研究部分，探索性研究部分仍需走許可審批通道。

問題五：臨床研究項目如涉及采集患者樣本是否無需采集審批？

根據目前遺傳辦有關采集審批的要求，采集下列樣本需要采集審批：

a. 重要遺傳家系；

b. 特定地區人類遺傳資源；

c. 罕見病、具有顯著性差異的特殊體質或生理特征的人群；以及

d. 累積500人以上的人體樣本。

在此要求下，涉及上述情形的臨床試驗都需要同時申報采集審批。相比之下，《人遺細則草案》對需要進行人類遺傳資源采集審批的采集活動的范圍進行了重大調整，即

a. 《人遺細則草案》調整了重要遺傳家系的定義，患病家系或具有遺傳性特殊體質或生理特征成員涉及三代以上（含三代）即被認定為重要遺傳家系，而不再強調患病家系或具有遺傳性特殊體質或生理特征成員涉及五人以上。

b. 《人遺細則草案》明確高血壓、糖尿病等常見多基因疾病群體不屬于需要采集審批的重要遺傳家系；以及

c. 根據《人遺細則草案》，用于大規模人群研究3000例以上的采集活動（大規模人群研究包括但不限于隊列研究、橫斷面研究、臨床研究、體質學研究等）才會觸發采集審批，且為獲得相關藥品和醫療器械在我國上市許可的臨床研究涉及的采集活動不在此列。

根據上述標準，對于不涉及重要遺傳家系和特定地區人類遺傳資源樣本采集的注冊性臨床試驗，通常無需采集審批。

問題六：臨床研究項目進行過程中發生變更怎么處理？

對于需要審批的國際合作項目而言，《人遺細則草案》將此類國際合作項目的變更分別重大變更和非重大變更，重大變更應當在變更實施前1個月向科技部申請變更許可；非重大變更無需申請變更許可，但應向科技部提交相應材料作出說明和進行報備。

重大變更包括如下情形：

a. 申辦方、組長單位、合同研究組織、第三方實驗室發生變更的；

b. 研究目的發生變更的；

c. 研究內容發生變更的；或

d. 合作期限等重大事項發生變更的。

非重大變更包括如下情形:

a. 研究方案不變，僅涉及例數累計不超過獲批數量10%以內的變更；

b. 申辦方、組長單位、合同研究組織、第三方實驗室之外的參與單位，以及合作各方的法人單位名稱發生變更的；或

c. 研究方案變更，但不涉及人類遺傳資源種類、數量、用途的變化或變更后的內容不超出已批準范圍的。

對于僅要備案的國際合作項目而言，《人遺細則草案》對重大變更和非重大變更要求也有所區別：

a. 已備案的國際合作事項發生涉及人類遺傳資源種類、數量、用途變化的或僅涉及合作期限變化的重大事項變更，合作方應及時進行備案變更。

b. 研究內容變化不涉及人類遺傳資源種類、數量、用途變化的或僅涉及合作期限變化的，不需要重新備案，但需在變更活動開始前及時提交變更說明。

根據上述《人遺細則草案》的規定，國際合作項目（包括許可類和備案類）的非重大變更可提交情況說明報備后實施，無需履行許可變更或備案變更流程。

問題七：臨床研究項目結束后應該怎么辦？

根據《人遺條例》，外方單位利用我國人類遺傳資源開展國際合作科學研究，中方單位和外方單位應當在國際合作活動結束后6個月內共同向國務院科學技術行政部門提交合作研究情況報告。

《人遺細則草案》將《人遺條例》規定的“在國際合作活動結束后6個月”進一步明確為“在國際合作協議確定的合作終止日期屆滿后6個月”，并且進一步明確了合作研究情況報告應當包括以下內容：

a. 研究目的、內容等事項變化情況；

b. 研究方案執行情況；

c. 研究內容完成情況；

d. 我國人類遺傳資源使用情況；

e. 我國人類遺傳資源處置情況；

f. 研究數據記錄、儲存、使用等情況；

g. 合作雙方參與研究情況，重點是中方單位全過程、實質性參與情況；

h. 研究成果；

i. 研究成果歸屬與分配變化情況；

j. 研究涉及倫理審查的情況。

上述規定要求企業對國際合作項目進行全流程管理，做好相關研究項目的善后工作，確保研究項目的全流程合規。 

問題八：如果企業遇到人類遺傳資源申報和項目執行方面的重大問題如何與遺傳辦進行溝通？

業內一直期盼就重大復雜問題能夠與遺傳辦有相對正式和可操作性的溝通交流渠道。目前《人遺細則草案》提供了該等溝通交流通道，即企業在行政審批申請前、開展相關獲批事項活動過程中以及相關信息備份備案等階段，均可以就重大問題與生物中心進行溝通交流。生物中心可以根據工作需要組織與申請人進行溝通交流。 

目前大家比較關心上述溝通交流機制如何落地實施，比如什么樣的重大問題可以進行溝通交流申請、如何進行溝通交流申請，生物中心在多長時限內應對溝通交流申請進行回復等，業內期待上述問題后續能出臺更細致的指引。

問題九：未來企業將會面臨怎么的人類遺傳資源合規檢查？

自2018年起科技部幾乎每年都會在全國范圍開展有關人類遺傳資源活動的監督檢查。除了落實國家層面的人類遺傳資源檢查任務外，地方科委也會視情況自行組織人類遺傳資源檢查。無論是國家還是地方層面，對人類遺傳資源合規的重視程度和監管強度不斷增加。

在此基礎上，《人遺細則草案》用較大的篇幅構建了人類遺傳資源監督檢查體系，主要包括以下四類： 

a. 常規檢查：根據國家和地方的年度監督檢查計劃進行。

b. 重點監督檢查：對近三年內曾經被科學技術行政部門實施過行政處罰、存在人類遺傳資源管理風險未及時整改，以及納入失信懲戒名單的單位應當加大監督檢查頻次，納入年度日常監督檢查計劃并全面開展監督檢查。對于管理體系健全、管理規范、長期未發生違法行為的單位可以減少監督檢查次數。

c. 隨機監督檢查：國家和地方隨機確定監督檢查項目、隨機選派監督檢查人員實施交叉互查。

d. 專項監督檢查：遇有嚴重違法行為或臨時性、突發性任務以及通過投訴舉報、轉辦交辦、數據監測等發現的具體問題，國家和地方可以部署開展專項監督檢查。

可以預見，未來科技部和地方科委將對企業開展全范圍、多角度、多層次的人類遺傳資源活動的監督檢查，企業要做好面對和應對立體的常態化檢查的準備，在日常運營過程中不斷完善和提升自身的人類遺傳資源合規水平，對于歷史問題或者發現的合規問題，需要積極整改，消除影響，避免存在僥幸心理。